• 发布日期：2022-12-14
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　子科生物报道：甲状旁腺激素受体1（Parathyroid hormone receptor 1, PTH1R）是B类GPCRs中重要的一员，在骨和肾脏中高度表达，甲状旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）和甲状旁腺激素相关肽（PTH-related peptide, PTHrP）是PTH1R的两种内源性多肽激素，它们与PTH1R特异性结合后能够激活下游信号通路并调节体内的钙磷代谢，对维持机体骨骼发育和骨代谢非常重要，因此，PTH1R被公认为骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的治疗靶点。

　　骨质疏松症是一种常见的老年性骨代谢疾病。随着全球人口寿命的延长，老龄化带来的后果是日益升高的骨质疏松症发病率，这已然成为全球面临的一个重要的公共健康问题。特立帕肽（teriparatide）和阿巴帕肽（abaloparatide）分别是PTH(1-34)和PTHrP(1-34)的重组多肽类似物，能选择性激活PTH1R，有效治疗骨质疏松症，分别于2002年和2017年被FDA批准上市，年销售超十亿美金。由于PTH和PTHrP在骨代谢中具有促进骨形成和骨吸收的双重作用，因此在治疗骨质疏松症的同时也有一些副作用，如常伴有高钙血症，长期皮下频繁注射给药给患者带来极大的痛苦与不便。目前研发一种更强效、更安全的促骨形成药物备受人们关注。由于内源性多肽和药物的作用机制尚不明确，影响了新的PTH类似物的开发应用。

　　上海药物所徐华强团队前期解析了长效合成多肽LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白的复合物激活构象，阐明了长效多肽激活状态下的动力学作用机制，为创制治疗骨质疏松症等疾病的新药奠定了坚实的基础（science, 2019 Apr 12;364(6436):148-153）。在此基础上，研究团队优化复合物形成策略，获得了稳定的内源性多肽和PTH1R的复合物，利用单颗粒冷冻电镜技术解析了两个内源性多肽PTH(1-34) 和PTHrP(1-36)分别与PTH1R及下游Gs蛋白复合物的高分辨三维结构，揭示了内源性多肽激素激活PTH1R的药理学机制，为开发副作用小的药物提供了精确的结构基础。

　　2022年12月8日，上海药物所徐华强/赵丽华/杨德华团队，联合复旦大学王明伟团队合作在APS在线发表了题为Molecular recognition of two endogenous hormones by the human parathyroid hormone receptor-1的研究成果，阐述了内源性多肽特异性结合PTH1R并激活下游信号通路的分子机制，为设计新的副作用小的PTH和PTHrP类似物用于治疗骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症提供了合理的模板。

图1. 内源性多肽PTH和PTHrP分别与其受体PTH1R及Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构

　　上海药物研究所赵丽华研究员、袁青宁、代安涛为该论文的共同第一作者。徐华强研究员、赵丽华研究员、杨德华研究员为共同通讯作者。参与该项工作的还有上海药物所何欣恒博士、徐有伟博士、周燕，复旦大学王明伟研究员、博士生张超以及三亚深海化合物资源中心陈川威。该项工作获得中国科学院青年创新促进会、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会以及国家自然科学基金委员会等项目资助。本研究中的冷冻电镜数据在上海药物所收集。