• 发布日期：2026-06-05
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化疗和放疗等传统癌症疗法通过破坏肿瘤细胞的DNA来发挥作用。然而，许多肿瘤，特别是那些“同源重组”功能强大的肿瘤，能高效修复这些损伤，从而产生治疗耐药。为何这类肿瘤的DNA修复能力如此之强，一直是悬而未决的关键科学问题。

2026年5月27日，匹兹堡大学Katherine M. Aird团队在Nature 在线发表题为αKG-mediated carnitine synthesis drives DNA repair via histone acetylation的研究论文，该研究揭示了一条此前未知的调控通路：肿瘤细胞的代谢产物α-酮戊二酸，能通过一个意想不到的“肉碱合成”途径，提升核心的DNA修复效率。这为克服化疗耐药提供了全新的思路和靶点。

核心发现：一个意料之外的“守门员”

研究团队为了系统探索哪些代谢酶对DNA修复至关重要，构建了一个针对64种α-酮戊二酸依赖酶的CRISPR基因敲除文库。筛选结果出人意料：TMLHE——肉碱合成通路的第一个、也是限速酶——被鉴定为是HR功能优势型癌细胞在DNA损伤剂胁迫下存活的必需基因。这首次将看似无关的肉碱代谢与核心的DNA修复过程直接联系了起来。

机制链条：从代谢物到染色质修饰的精密调控

研究进一步阐明了从αKG到DNA修复的完整分子链条：

1.代谢驱动：α-酮戊二酸是TMLHE酶活性的必需辅助因子。肿瘤细胞内丰富的αKG驱动了TMLHE的高活性。

2.合成肉碱：高活性的TMLHE促进了肉碱的从头合成。

3.提供“原料”：新合成的肉碱进入细胞核，作为乙酰辅酶A 的关键来源。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化修饰的必需“底物”。

4.修饰染色质：充足的核内乙酰辅酶A，促进了DNA损伤位点周围组蛋白的特定乙酰化修饰。这种修饰如同打开了染色质的“锁”，极大地增加了其可及性。

5.高效修复：开放的染色质环境，使得同源重组修复所需的BRCA1、RAD51 等核心修复蛋白能够快速、准确地聚集到DNA双链断裂处，从而完成高效、精准的修复。

依赖于αKG的脱氧核糖核酸氧化酶 TMLHE 是 CCNE1 驱动模型中抵抗 DNA 损伤剂所必需的成分（图源自Nature ）

临床相关性：从实验室到患者

这条通路的临床重要性在患者数据中得到证实：

1.生物标志物：在肿瘤患者样本中，TMLHE的高表达与高水平的组蛋白乙酰化显著正相关。

2.预后意义：接受DNA损伤剂（如铂类化疗）治疗的患者中，肿瘤高表达TMLHE或血液中乙酰化肉碱水平高，与更短的无进展生存期显著相关。这表明该通路是导致临床耐药的关键因素之一。

治疗启示：诱导“合成致死”的新策略

这项研究具有重要的治疗启示：它揭示了一种通过靶向代谢来“诱骗”HR优势型肿瘤陷入“合成致死”困境的新策略。即，可以设计药物抑制TMLHE 或消耗αKG，选择性地破坏HR优势型肿瘤细胞的DNA修复能力，从而使其对化疗或放疗重新敏感。这为开发新一代克服耐药的联合疗法指明了方向。