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子科生物报道：原发性皮肤T细胞淋巴瘤 (Cutaneous T cell lymphoma, CTCL) 是一类皮肤归巢T细胞起源的恶性肿瘤，发病率占结外非何杰金淋巴瘤第二位【1】。晚期CTCL患者系统化疗效果持续时间短，患者预后很差，需要新的治疗手段【2】。PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1) 是T细胞衰竭过程中的关键共抑制受体。阻断PD-1与配体PD-L1结合的抗体药物可以逆转抗肿瘤T细胞的耗竭状态，增强T细胞的增殖和抗肿瘤免疫功能。10年来，临床试验已经表明PD-1单抗在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性。临床实验证实，针对PD-1的免疫检查点阻断治疗在CTCL患者中有15-38%的有效率，提示该治疗方法对CTCL患者是一项有前景的治疗手段【3, 4】。然而，于此同时，也有25-31%的CTCL病人在应用抗PD-1单抗治疗后发生进展【3, 4】。因此，非常有必要揭示PD-1单抗导致CTCL进展的机制以提高针对PD-1的免疫检查点阻断治疗的有效性与安全性。
近日，北京大学第一医院皮肤科汪旸教授课题组联合北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授课题组合作在JCI Insight上发表了题为Hyperprogression of cutaneous T cell lymphoma after anti-PD-1 treatment的研究成果，该研究从单细胞水平阐释了PD-1单抗导致CTCL进展的机制，利用真实世界的证据证明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的恶性T细胞中是重要的肿瘤抑制因子。
图2 PD-1单抗促进淋巴瘤细胞的活化和增殖
在正常T细胞中，PD-1通路对T细胞增殖的抑制作用依赖TCR通路的活化。全基因组测序发现该患者肿瘤性T细胞中存在PRKCQ基因的显著扩增。PRKCQ编码PKCθ，既往研究证实PKCθ在TCR/NF-kB通路中发挥关键作用，PKCθ在第538位苏氨酸的磷酸化是其活化的标志。该研究分析发现PRKCQ扩增导致PKCθ和p-PKCθ (T538) 在恶性T细胞上高表达，导致TCR信号通路的致癌性激活。PD-1单抗解除了PD-1通路对致癌性TCR通路的抑制作用，促进了肿瘤性T细胞的增殖和活化，从而导致CTCL的超进展。
图3. PRKCQ的扩增导致淋巴瘤细胞中TCR信号通路的组成性活化
图4. PD-1单抗导致CTCL超进展的机制示意图
综上所述，该工作利用真实世界的临床证据证明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的恶性T细胞中是重要的肿瘤抑制因子。TCR通路相关分子的遗传学改变是CTCL肿瘤细胞的显著特征【5】；19%-39.4% CTCL患者的肿瘤性T细胞同样表达PD-1 【6, 7】。这些结果提示，肿瘤基因组分析有助于提高T细胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治疗中的临床获益。
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