• 发布日期：2023-10-23
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子科生物报道：​2023年10月19日，北京大学医学部钟超课题组在NatureMetabolism上发表研究成果，揭示了外源脯氨酸摄入有利于肠道淋巴组织诱导细胞（Lymphoidtissueinducer，简称LTi）活化，从而促进肠道稳态维持，缓解肠道炎症。

炎症性肠病（IBD）是工业化社会一项紧迫的医疗卫生难题，其发生与肠道免疫平衡紊乱密切相关，目前治疗方法疗效均十分有限。近年来，营养支持治疗在调控免疫反应中发挥的作用受到越来越多的关注。肠内营养治疗（ENT）是研究最多的IBD饮食治疗方法，尤其是氨基酸型肠内营养制剂更适于病变严重的IBD患者。然而，各种营养素在不同免疫细胞中的精准调节作用及其潜在机制仍不完全明确。三型固有淋巴样细胞（ILC3s）富集于哺乳动物肠道，通过分泌效应细胞因子IL-22发挥免疫调节作用，其异常活化会影响肠道炎症的发生发展。而肠道组织中富含饮食或菌群来源代谢物，对免疫细胞活化具有重要调节作用。因此系统探究肠道ILC3代谢特征对于解析肠道稳态调节机制十分必要。

在本研究中，研究人员首先通过转录组和代谢组数据的整合分析发现肠道ILC3亚群LTi中氨基酸代谢尤其是脯氨酸代谢更为富集，并且LTi特异性表达脯氨酸高亲和力转运体Slc6a7，提示外源脯氨酸摄入、代谢对LTi功能具有重要调节作用。进一步，作者利用脯氨酸缺失饲料或者Slc6a7基因敲除小鼠证明外源脯氨酸摄入不足会导致LTi细胞活化功能受损，IL-22表达降低，加重DSS诱导的小鼠结肠炎。相反，通过饮水额外添加脯氨酸可以有效缓解DSS诱导的结肠炎，表明脯氨酸饮食对IBD具有潜在治疗作用。

      机制上，研究人员通过对野生型及Slc6a7基因敲除小鼠肠道LTi细胞进行RNA-Seq测序分析，首先发现脯氨酸摄入不足，其分解代谢产生的ROS明显降低，已有报道表明ROS对LTi活化具有明显促进作用。此外，研究人员还发现Slc6a7缺乏会导致LTi中转录因子C/EBPβ和组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达显著降低。C/EBPβ表达变化与脯氨酸分解代谢产生的ROS减少有关，同时C/EBPβ能够结合于Il22基因启动子区域促进其转录。此外，C/EBPβ还可以结合于Kdm6b （JMJD3编码基因）转录调控区域调节其转录，进而降低Il22基因位点附近的H3K27me3表观遗传修饰水平，进一步促进IL-22表达。

总的来说，本研究揭示外源脯氨酸通过整合代谢，转录和表观遗传调节机制优化肠道LTi的活化状态，促进其发挥减轻肠道炎症，维持肠道稳态的作用。同时额外添加脯氨酸对小鼠肠炎的明显治疗作用，也为未来临床IBD的治疗提供了新的依据，具有重要转化价值。