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子科生物报道：密歇根大学的研究人员近日揭示了癌症免疫治疗中CTLA-4抗体诱发炎症毒性的主要机制。在CTLA-4阻断后，微生物反应性T细胞会在小鼠中引起结肠炎。
这项成果于2024年1月4日发表在《Science》杂志上，有望推动新一代CTLA-4抑制剂的开发，这些抑制剂将促进抗肿瘤免疫应答，而不会引发肠道疾病。
如今，癌症免疫疗法被广泛用于一系列癌症的治疗。人们采用免疫检查点抑制剂来促进抗肿瘤免疫应答，但它们也可能导致炎症毒性，即免疫相关不良事件（irAE）。结肠炎就是一种常见而严重的不良事件，可导致治疗中断，特别是对使用CTLA-4抗体治疗的患者来说。
然而，由于常规饲养的实验室小鼠在使用靶向免疫检查点的抗体治疗后对肠道炎症具有很高的抵抗力，因此，人们对免疫检查点阻断（ICB）诱发结肠炎的免疫学机制以及肠道微生物群的作用还不完全清楚。
在这项新研究中，密歇根大学的研究人员换了一种研究模型。他们对携带野生小鼠微生物群的小鼠（WildR小鼠）开展研究，看看它们是否更适合作为ICB诱导结肠炎的模型系统。
他们发现，与常规饲养的无病原体小鼠不同，在使用抗CTLA-4抗体治疗后，WildR小鼠出现了严重的结肠炎，这些小鼠的炎症组织显示出临床ICB相关结肠炎的几个标志性特征。
研究结果表明，CTLA-4阻断诱导的小鼠结肠炎依赖于肠道微生物群的组成，其驱动因素包括CD4+ T细胞不受限制的活化，以及肠道中的调节性T细胞（Treg）被识别CTLA-4抗体Fc结构域的受体所消耗。
研究人员进一步发现，缺乏Fc结构域的CTLA-4纳米抗体可以激发抗肿瘤免疫应答，同时又不诱导结肠炎，这可能带来了一种新策略，既能减轻肠道的不良反应，又能保留CTLA-4阻断疗法的抗肿瘤效果。
Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
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