• 发布日期：2024-10-29
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子科生物报道：来自东京城市大学的研究人员发现了细胞中蛋白质GRB2和SOS1如何将信号从膜受体传递到细胞核的新见解。他们使用核磁共振（NMR）来研究GRB2和SOS1的特定区域如何以及哪些区域相互结合，特别是它们如何触发液-液相分离（LLPS）。信号转导的问题是癌症的一个主要原因：了解它的工作原理可能会带来彻底的新治疗方法。

生物细胞通过一个复杂的信号通路网络工作，细胞特定部分的反应通过蛋白质的结构变化依次引导到其他部分，这是一个巨大的生物分子继电器，“接力棒”通过一系列蛋白质相互结合和修饰而传递。这种“信号转导”过程是细胞健康功能的关键；编码这些信号传递蛋白的基因突变导致了许多肿瘤和癌症。在寻找新的治疗和预防方法的过程中，科学家们一直致力于了解这种传递是如何工作的，以及整个过程是如何被调节的。

由东京城市大学副教授Teppei Ikeya领导的研究小组一直在研究GRB2和SOS1所起的作用，这两种蛋白质在将信息从某些膜受体传递给RAS蛋白方面发挥着重要作用，RAS蛋白本身是将信号传递到DNA所在的细胞核的关键角色。这最终导致细胞能够使用原始信号来调节更多蛋白质的产生。然而，这一途径的确切工作原理尚不完全清楚。造成这种情况的一个重要原因是GRB2和SOS1的柔软性或“软性”，使它们难以用x射线晶体学和低温透射电子显微镜等工具进行研究。

现在，该团队已经使用核磁共振（NMR）技术和尖端的统计工具来揭示GRB2和SOS1如何参与信号转导的新细节。GRB2已知有三个结构域（NSH3, SH2, CSH3），其中两个SH3结构域（NSH3, CSH3）与SOS1蛋白结合。虽然长期以来人们认为它们与SOS1的结合强度相同，但研究小组发现NSH3对SOS1的亲和力是CSH3的10到20倍。不仅如此，他们还发现了它们在动力方面的关键差异；CSH3具有独立于其他结构域的自由迁移性。

这幅图比之前想象的RAS信号转导要详细得多。最近的研究也表明GRB2和SOS1参与了液-液相分离（LLPS），它们在细胞中形成密集的液滴，并调节信号传递给RAS的强度。在该团队的新机制中，粘附在SH3结构域上的SOS1部分由于其强亲和力将能够结合多个NSH3结构域，而灵活的CSH3结构域可以吸引其他自由的SOS1分子。这导致GRB1蛋白像桥梁一样起作用，导致富含GRB2和SOS1的大而灵活的结构域。这是首次提出GRB2和SOS1的LLPS机制。

这种前所未有的细节水平为细胞信号传导如何工作提供了新的见解，并可能帮助我们理解当它不能正常工作时病理是如何扎根的。研究小组希望他们的发现不仅能激发新的研究，还能找到新的癌症治疗方法。