• 发布日期：2025-03-18
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​子科生物报道：SARS-CoV-2是导致COVID-19的病毒，它通过其刺突蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合来感染细胞。通过抑制剂阻断这种相互作用可以预防感染。由于这些抑制剂直接作用于病毒而不影响人类细胞，它们可能比一些现有的治疗方法更安全。然而，刺突蛋白的突变可以改变其结构，降低这些抑制剂的有效性。  

在一项重大突破中，由东京理科大学先进研究计划的细胞与结构生理实验室的Yoshinori Fujiyoshi教授和Shun Nakamura项目助理教授领导的研究团队，与大阪医药大学医学部微生物学与感染控制系合作，开发了一种名为COVID-19消除性短肽抑制ACE2结合（CeSPIACE）的突变耐受性刺突蛋白抑制剂，这种抑制剂对SARS-CoV-2变体（包括奥密克戎XBB.1.5）仍然有效。这项研究于2025年1月24日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。  

“所有病原体蛋白，如SARS-CoV-2的刺突蛋白，都有对其功能至关重要的不变结构，这使它们成为突变耐受性药物的良好靶点，正如我们在肽工程中所看到的。”东京理科大学的Yoshinori Fujiyoshi博士说。  

该团队针对刺突蛋白的关键区域——受体结合域（RBD），这一区域负责与ACE2受体结合。由于这一区域对病毒功能至关重要，因此不太可能发生突变，使其成为理想的靶点。研究人员利用冷冻电镜和X射线晶体学分析了RBD的结构以确定靶点。从对突变敏感的RBD结合分子LCB1出发，他们开发了一种由39个氨基酸组成的肽，增强了其稳定性、突变耐受性和结合亲和力，从而创造了CeSPIACE。  

CeSPIACE是一种由天然氨基酸组成的短肽。它形成一个双螺旋束，然后自组装成一个四螺旋束，其RBD结合位点暴露在外，最大限度地提高了其阻止刺突蛋白与ACE2受体结合的能力。虽然CeSPIACE主要靶向ACE2结合位点，确保该区域外的突变不会削弱其有效性，但它还被进一步设计为能够识别RBD的稳定主链，即使侧链发生突变，主链仍保持不变。为了确保对多种变体的广泛有效性，研究人员调整了其结合表面以适应特定突变，例如在阿尔法变体之后的许多毒株中的Y501和野生型中的N501，使其对多种SARS-CoV-2变体有效。  

CeSPIACE对主要SARS-CoV-2变体的RBD表现出强大的结合能力，其皮摩尔（pM）亲和力范围为44 pM至928 pM。在叙利亚仓鼠的体内测试中，针对德尔塔变体的三天鼻内给药治疗使病毒量比未处理对照组减少了1000倍。在体外实验中，使用人肺源性Calu-3细胞的实验清楚地显示出对多种变体（野生型、阿尔法、德尔塔和奥密克戎BA.5）的有效性，阻止病毒进入预处理细胞，并防止已暴露于病毒的细胞再次感染。  

这些发现表明，CeSPIACE既可以作为预防性措施（预防感染）使用，也可以在接触病毒后用于治疗感染。与复杂的、生产成本高昂的生物抗体不同，像CeSPIACE这样的肽更简单、更便宜、更易于生产，能够在疫情爆发期间快速大规模生产。此外，肽在化学上更稳定，不需要冷藏，便于全球分发。  

这种方法还可以用于开发针对其他病毒（如流感或人类免疫缺陷病毒）的潜在治疗方法。“未知的传染病将继续出现。我们开发突变耐受性抑制剂的策略可以应用于开发针对其他现有感染或未来大流行的治疗药物，”Fujiyoshi博士说。