• 发布日期：2025-03-24
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在众多与 AD 风险相关的基因中，髓细胞触发受体 2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）脱颖而出。它是一种主要表达于小胶质细胞的细胞表面受体，在小胶质细胞对 Aβ 的反应中发挥着重要作用，比如参与 Aβ 的清除等。然而，TREM2在 tau 病理和神经退行性变中的角色却如同迷雾，充满了争议。有些研究表明，TREM2基因敲除（knockout，KO）或其 R47H 变异体可能通过减弱小胶质细胞反应来减轻 tau 病理；但也有研究发现，TREM2缺失会加剧 tau 积累和扩散，促进脑萎缩。这些相互矛盾的结果，让 TREM2在 tau 病理中的作用变得扑朔迷离，也促使科学家们深入探索其中的奥秘。

为了揭开 TREM2在 tau 病理和神经退行性变中的神秘面纱，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员开展了一项深入研究。他们构建了微胶质细胞特异性诱导表达人野生型 TREM2（TREM2-WT）或 R47H 变异体（TREM2-R47H）的小鼠模型，并与 PS19 tauopathy 小鼠模型杂交。通过一系列实验，研究人员发现，增强 TREM2WT表达能适度降低可溶性磷酸化 tau 水平，对神经元完整性有一定的保护作用；而 TREM2-R47H 过表达则呈现出功能丧失的表型，对 tau 水平、神经退行性变和小胶质细胞激活均无显著影响。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上，为 AD 或其他 tauopathies 的治疗提供了重要的理论依据。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 小鼠模型的特征鉴定：研究人员成功构建了微胶质细胞特异性 PS19-TREM2诱导小鼠模型。通过 qPCR 和 Western blotting 分析发现，诱导组小鼠的人 TREM2 mRNA 和蛋白水平显著升高，且 TREM2和 GFP 与小胶质细胞标记物 Iba1 共定位，证实了 TREM2在小胶质细胞中的特异性表达。
• TREM2-WT 对 tau 病理的影响：通过免疫荧光染色和 ELISA 检测发现，虽然在大多数脑裂解物组分中，PS19-TREM2-WT 诱导组和对照组的 tau 水平无显著差异，但在 RIPA 组分中，诱导组的 p-tau 水平显著低于对照组，这表明 TREM2-WT 表达对 tau 病理有一定的影响。
• TREM2-WT 对神经退行性变的影响：对神经元标记物 NeuN 进行免疫荧光染色并量化侧脑室面积和神经元层厚度，结果显示 PS19-TREM2-WT 诱导组的 DG 层厚度略有增加，提示 TREM2-WT 表达对神经退行性变有轻度保护作用，而 TREM2-R47H 则无此效果。
• TREM2对小胶质细胞的影响：Iba1 染色表明 TREM2表达不改变小胶质细胞密度。scRNA-seq 分析发现，TREM2-WT 表达激活了疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）的特征，而 TREM2-R47H 激活能力较弱。