• 发布日期：2025-07-17
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重度抑郁障碍（MDD）的长期预后受到多种并发风险因素和病理生理过程的共同影响。患者的疾病负担加重不仅源于MDD的严重程度，还与其引发的不良健康结果和多种衰老相关疾病密切相关。此前的流行病学研究一致表明，有MDD病史的老年人的阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）的风险显著增加。

抑郁症与ADRD风险之间的关联不容小觑。根据估计，美国患ADRD的700余万人中，11.1-14.7%可归因于MDD。因此，预防一般人群中的抑郁症，或降低抑郁症患者发展为ADRD的风险，可能有助于减少老年人的ADRD。

在《自然·精神卫生》杂志上，美国康涅狄格大学健康中心的研究团队发表了最新研究成果。

他们发现，在MDD患者中，有6种与ADRD风险相关的蛋白，其中神经丝轻链蛋白（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和妊娠特异性β-1-糖蛋白-1（PSG1）的高表达与ADRD风险增加有关，而神经分泌蛋白VGF（VGF）、引导进入尾锚定蛋白因子3，ATPase（GET3）和造血前列腺素D合酶（HPGDS）的低表达与ADRD风险降低有关。

遗传因素方面，APOE低表达与IL-10受体亚基B基因（IL10RB）高表达分别与ADRD风险增加之间存在因果关联。他们还开发了一个蛋白质组学风险评分，预测MDD患者未来十年内患ADRD风险的C统计值达到0.84，表明具有很强的预测能力。

研究人员使用了英国生物样本库的参与者数据，平均随访时间为13.3年。有MDD病史的参与者相比无MDD病史者，ADRD发生率更高（4.1% vs. 3.0%），包括AD（1.8% vs. 1.4%）和血管性痴呆（0.9% vs. 0.5%）。校正多种常见混杂因素后，MDD病史与ADRD风险升高81%、AD风险升高72%、血管性痴呆风险升高138%有关。

在蛋白质组学分析中，2920种被检测的蛋白中有545种存在差异化表达，其中483种增加，62种减少，有无MDD病史者之间差异显著，主要集中在调控免疫炎症反应、补体系统与凝血功能、细胞周期调控、脂质代谢、血管生物学以及缺氧应答等生物过程。

在这些蛋白中，有6种与有MDD病史的参与者的ADRD风险显著相关，即NfL、GFAP、PSG1、VGF、GET3和HPGDS，前三者高表达与更高的ADRD风险有关，后三者的低表达与更低的ADRD风险有关。

6种蛋白中有5种也与无MDD病史的参与者的ADRD风险有关，只有GET3是仅在有MDD病史的参与者中与ADRD风险有关。

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双样本孟德尔随机化分析显示，APOE和IL10RB的表达水平与MDD患者发展为ADRD之间存在因果关系，其中APOE表达下降和IL10RB表达增加各与ADRD风险上升相关，每变化一个标准差，逆方差加权（IVW）计算的风险分别增加81%和41%。

利用蛋白质组学分析的结果，研究人员构建了MDD-ADRD蛋白质组学风险评分（PrRSMDD-ADRD）模型，在10年的随访时间中，鉴别新发ADRD方面的能力相比其他基于年龄、APOE基因型和人口统计学因素的模型都更强，C统计值达到0.837，高于其他模型的0.588-0.796。

不但如此，PrRSMDD-ADRD还与认知功能指标有显著关联，评分高的参与者表现出反应时间变慢、记忆力下降和执行能力受损，同时，它还与大脑MRI显示的脑萎缩、白质病变呈正相关关联。

综上所述，这项研究系统性地揭示了MDD与ADRD之间的分子关联，同时，首次通过蛋白质组学数据构建预测模型，不仅能够以高准确性鉴别MDD患者在未来10年内的ADRD风险，还与认知功能和脑影像学变化深度关联，为高风险人群的早期识别提供了生物基础，为未来开发精准治疗策略、干预路径和生物标志物奠定了重要基础。