• 发布日期：2025-10-13
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​免疫疗法彻底改变了肿瘤治疗的临床模式。靶向 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂（ICI）持续获得美国 FDA 批准，用于肿瘤的单药治疗和联合治疗。然而，这些方法在晚期肿瘤患者中的临床获益有限。总体而言，晚期肿瘤的体细胞突变率低，浸润淋巴细胞少，PD-L1 表达水平低，这些特征表明肿瘤在免疫学上属于“冷肿瘤”。

已发现多种免疫细胞因子可调控 T 细胞的扩增、存活和功能，其中包括 IL-2、IL-7、IL-12 和 IL-15，它们有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，与免疫检查点抑制剂协同作用，可增强抗肿瘤反应。

然而，它们在临床上的应用受到诸多技术难题、安全性顾虑、多效性影响以及在晚期肿瘤中观察到的疗效欠佳等因素的阻碍。尽管已开发出多种策略来增强它们的、靶向性或联合治疗，但高昂的合成和产品生产成本、有限的持久性以及预期疗效不足，需要进一步改进策略来充分发挥免疫细胞因子和免疫检查点抑制剂联合治疗的潜力。

2025 年 10 月 10 日，陆军军医大学连继勤、邹全明、杨明珍作为通讯作者（牛顿等人为第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Local delivery of IL-15 and anti-PD-L1 nanobody by in vitro-transcribed circILNb elicits superior antitumor immunity in cold tumors 的研究论文。

该研究利用体外转录的 circILNb 介导的局部递送 IL-15 和 抗 PD-L1 纳米抗体，在对常规免疫疗法不敏感的“冷肿瘤”中激活了强大的抗肿瘤免疫。

免疫细胞因子（IC）和免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法的临床转化，受到晚期恶性肿瘤复发、全身毒性以及高昂的研究和合成成本的限制。

circILNb 通过生物素-亲和素纯化系统（BAPS）进行纯化，并被封装在脂质纳米颗粒（LNP）中。瘤内注射 LNP 递送的 circILNb，可实现原位蛋白表达，激活已存在的 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，从而实现局部肿瘤控制，相比蛋白质疗法，circILNb 在局部肿瘤控制方面表现出更优越的效果。此外，树突状细胞（DC）负载循环系统中的 circILNb 并迁移至肿瘤引流淋巴结，启动抗原特异性 CD8+ T 细胞的活化，从而引发强烈的全身性免疫反应，实现远端肿瘤控制。

这项研究突显了 circCV-B3 载体和 BAPS 作为 circRNA 工程方法的潜力，并证实了 circILNb 可作为肿瘤免疫治疗的非蛋白质类治疗策略。