• 发布日期：2026-03-23
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对乙酰氨基酚（APAP）是常用解热镇痛药，但过量使用会导致急性肝损伤甚至肝衰竭，是欧美国家急性肝衰竭的主要原因。目前唯一获批的解毒剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）仅在服药后8-10小时内有效，而多数患者就医时已错过最佳治疗窗口。因此，深入理解肝损伤后期的肝脏自我修复与再生机制，对开发更有效的治疗策略至关重要。

2026年3月，来自美国堪萨斯大学医学中心的丁文兴团队（第一作者：曹鹏博士后，原堪萨斯大学医学中心，现就职于华中科技大学附属武汉协和医院）在Hepatology 在线发表了题为Hepatic STEAP4 promotes liver regeneration by regulating lysosomal iron homeostasis and membrane integrity in acetaminophen-induced liver injury的研究论文。

该研究首次揭示了STEAP4蛋白在肝损伤后期促进肝脏再生的关键作用：它通过调节溶酶体内部的铁稳态，保护溶酶体膜的完整性，从而为肝细胞再生扫清障碍。这一发现不仅阐明了肝脏修复的新机制，也为使用铁螯合剂（如去铁酮，DFP） 治疗APAP肝损伤提供了新的理论依据。

研究背景：被忽视的“后期修复”阶段

APAP肝损伤可分为三个阶段：APAP代谢、线粒体损伤导致的肝细胞坏死，以及随后的坏死清除与肝脏再生。过去数十年，研究多集中于前两个阶段。然而，对于临床患者而言，他们就诊时往往已处于肝损伤后期，如何促进肝脏快速有效地再生修复，才是决定患者预后的关键。本研究的核心，就是聚焦于这个被忽视的“后期修复”阶段。

核心发现：STEAP4——肝脏修复的“总工程师”

STEAP4是一种金属还原酶，参与细胞内铁的调控。研究团队发现：

STEAP4在受损肝脏中显著下降：在APAP过量的患者和小鼠肝脏中，STEAP4的蛋白水平均显著降低，提示其可能在肝损伤中扮演重要角色。

STEAP4是肝脏“再生开关”而非“损伤开关”：通过构建肝脏特异性敲除STEAP4的小鼠模型，研究人员发现，缺乏STEAP4的小鼠在APAP损伤早期（6-24小时）的肝细胞死亡程度与正常小鼠无异，但在损伤后期（48小时）的肝脏修复和再生却严重受阻，死亡率也更高。这表明STEAP4的作用不在于预防损伤，而在于启动修复。

STEAP4维持溶酶体“健康”与“清洁”：机制研究发现，STEAP4位于溶酶体上。在敲除STEAP4后，溶酶体内铁离子过度积累，导致溶酶体膜破裂，释放出有害物质，破坏了细胞的“清洁”和“回收”系统（如自噬/线粒体自噬），最终阻碍了肝细胞的增殖和肝脏再生。补充STEAP4则能有效逆转这一过程。

临床转化潜力：老药新用，打破治疗时间窗

研究团队进一步测试了铁螯合剂去铁酮（DFP） 的效果。DFP是一种已获批用于治疗铁过载的药物。实验结果显示：

即使是在APAP给药后6小时（此时肝损伤已经发生），使用DFP治疗依然能够显著降低血清ALT水平，减轻肝坏死面积。

DFP能够降低血清铁水平，恢复溶酶体功能，增强线粒体自噬，并促进肝细胞增殖。

这一保护效应在更高剂量的APAP（600 mg/kg）模型中同样得到验证。

研究意义

本研究颠覆了以往只关注肝损伤早期事件的思路，首次揭示了STEAP4-溶酶体铁稳态这一信号轴在肝脏后期再生修复中的关键作用。更重要的是，研究证实了在损伤发生后使用铁螯合剂DFP的有效性，为错过NAC治疗窗口的APAP肝损伤患者提供了极具前景的潜在新疗法。靶向STEAP4或溶酶体铁代谢，有望成为治疗药物性肝损伤的新策略。