• 发布日期：2018-10-26
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深圳子科生物报道：同济大学医学院，同济大学附属上海市肺科医院的戈宝学教授团队在固有免疫信号分子功能机制和转化医学研究领域开展攻关，近期连续在Nature、Nature Communications等多个期刊发表系列重要研究成果。

10月4日，戈宝学教授团队在《Nature Communications》杂志在线发表题为“Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese”的研究论文。首次报道TGM6和ESRRB两个新的结核病易感基因，为结核病的发病机制研究和个体化诊疗提供新的靶点和理论支持。这项研究由戈宝学教授领衔，联合上海交通大学、深圳华大基因研究院、南通市第六人民医院和深圳大学等国内多家单位共同参与完成。

为探索新的结核病易感基因，戈宝学教授团队等通过对3个独立汉族人群（包括8039例样本）进行三阶段GWAS研究，发现rs12437118和rs6114027 两个新的遗传变异与结核病显著相关，这些易感变异分别位于基因TGM6和ESRRB上。此外，携带有rs6114027位点C等位基因的结核病患者伴有TGM6基因表达水平下降，同时血浆中sIL-2R水平上升，IL-6水平下降，痰涂片带菌量增加，提示该SNP位点是结核病新的易感基因位点。最后，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建tgm6基因敲除小鼠，利用结核菌动物感染模型，最终证实tgm6在结核病的发病过程中发挥重要作用。本研究为结核病药物靶点研发、疾病预防与诊疗提供新的契机，为实现结核病的精准诊疗奠定基础。

该项研究结合GWAS技术和基因敲除小鼠，对易感基因的生物学功能进行了深入研究，从遗传相关性到动物模型的功能验证，为结核病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式。

10月24日，戈宝学教授与同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属第一妇婴保健院毛志勇教授合作，首次系统阐释了cGAS完全独立于DNA识别功能的细胞核内的全新功能，由此为基于干预cGAS进入细胞核而开发新型抗肿瘤药物提供了理论基础。

这一研究发现公布在Nature杂志上。

科研人员合作研究发现，cGAS在细胞发生DNA损伤时可转位入细胞核内，并被招募至DNA受损的位点，通过干扰PAPR1/Timeless复合体形成，抑制DNA双链断裂损伤修复，进而增加了基因组的不稳定性并最终增加了肿瘤生成风险。研究还发现，cGAS对DNA修复的抑制作用是一条完全独立于其DNA识别功能的通路。

这一重要发现为开发新型抗肿瘤药物奠定了理论基础。“cGAS好比是一个关在瓶子里的恶魔”，戈宝学教授表示，“入核”是个关键点，如果我们能对cGAS进行干预，把它一直“关”在胞浆内，它就不会闯进“细胞核”内干坏事。这将成为抗肿瘤药物开发中一个重要的靶点。

原文标题：

Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese

Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis