• 发布日期：2018-11-21
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深圳子科生物报道：小鼠对免疫调节药物（IMiDs）基本没反应，所以现有的小鼠模型都不太可能用于IMiDs疗效临床前治疗和安全性研究。无法在小鼠体内评估药物作用机理曾造成过几起影响严重的世界性医疗丑闻，例如上世纪50年代末和60年代初，未经小鼠测试的沙利度胺（thalidomide）导致数千名儿童出生畸形。从那时起，许多研究都在努力克服IMiDs药物评估的这种局限性，直到最近，都没有成功。

发表在《PNAS》杂志的一项新研究，由大阪大学专家领导的研究小组培育出一种携带人脑受体的新小鼠模型，该受体是与IMiDs相互作用的主要蛋白，他们发现这些新生小鼠对IMiDs治疗终于有反应了。

使用该模型，“我们发现一种新型IMiDs使Cullin4A/BCRBN E3 连接酶底物降解，这种底物与许多细胞调控有关，其中一些是调节T细胞和B细胞的转录因子，”文章通讯作者Tadamitsu Kishimoto说。“更重要的是，该IMiDs药物通过CRBN-IMiD结合区依赖性途径上调了IL-2产量，从而得以进一步调节T细胞活性。”

研究人员利用葡聚糖硫酸钠诱导新小鼠模型和野生型小鼠结肠炎，测试IMiD对结肠炎的治疗效果。结果表明，IMiD对两种小鼠均有效果。

“两种用于治疗癌症的IMiD药物提供了额外的抗结肠炎疗效，”文章一作Yohannes Gemechu说。“这种药效是通过独立于CRBN-IMi靶区域的途径介导的，这说明，我们的新小鼠模型兼容那些可在野生型小鼠模型中进行测试的药物。”他强调，用野生型小鼠进行药效测试需要格外小心，因为这些小鼠对IMiD的大部分毒性和治疗作用有抵抗力，而我们的新小鼠模型可以避免这个问题。

除了解放一大批IMiD药物测试在小鼠模型中的限制，该模型还将更好地反应那些对人类具有潜在毒性的药物。如果在该模型中表现为有毒，研究人员就可以尽早将它们修改为更无毒的形式，从而改善免疫调节药物的不良副作用。

原文检索：Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs