• 发布日期：2018-12-14
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深圳子科生物报道：血液中长期高水平的胆固醇可导致动脉粥样硬化，进而引发心脑血管疾病。他汀类药物（statin）是胆固醇合成途径中的限速酶HMGCR的竞争性抑制剂，是目前临床主要的降胆固醇药物，被广泛用于心血管疾病的预防和治疗。然而，他汀类药物治疗后会导致HMGCR蛋白代偿性的增加，这一效应会削弱他汀类药物的疗效和增加副作用。

来自武汉大学生命科学学院的宋保亮教授一直从事胆固醇代谢调控及代谢性疾病发病机制的研究，近期他与华东师范大学的研究人员合作发表了题为“Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol”的文章，发现了一个强效的促进羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）降解的化合物Cmpd 81，Cmpd 81能减少他汀诱导的HMGCR蛋白的累积和降低胆固醇水平。

这一研究成果公布在12月3日的Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为武汉大学宋保亮教授与华东师范大学仇文卫副教授，第一作者为江世友、唐静洁和李慧。

在这篇文章中，研究人员经过一系列化合物设计、优化和活性分析，发现了一个活性很强的促进HMGCR降解的化合物Cpmd 81。

他们通过进一步的机制研究表明Cmpd 81化合物通过促进HMGCR蛋白的泛素化修饰，从而降解他汀诱导的HMGCR蛋白。在高胆固醇血症和动脉粥样硬化小鼠模型中，Cmpd 81可降低胆固醇水平和减少动脉粥样硬化斑块的形成；Cmpd 81和他汀联合应用时，可进一步降低胆固醇水平和减少动脉粥样硬化斑块的形成。

这一研究成果表明诱导HMGCR蛋白降解是降胆固醇的新策略，尤其和他汀类药物联合在心血管疾病的治疗方面具有广泛的应用前景。该研究相关的筛选系统和化合物均已申请专利。

原文标题：

Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol