• 发布日期：2022-03-23
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子科生物报道：​2022年3月21日，来自北京大学基础医学院的张宏权教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表了题为“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的长篇研究论文，揭示了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和PAS1-30nt-RNA联合使用抑制乳腺癌生长和转移的作用和分子机制。

工作模型：DNMT1-PAS1-PH20调控轴在乳腺肿瘤生长和转移中的作用和机制，DNMT1抑制剂decitabine 和PAS1-30nt-RNA联合使用有效地抑制了乳腺癌的生长和转移。

该研究发现DNA甲基转移酶1(DNMT1) 通过结合并甲基化长链非编码RNA-PAS1的启动子，抑制PAS1的转录，而PAS1抑制乳腺癌的生长和转移。PH20是人透明质酸酶家族的成员，能降解细胞外基质中的透明质酸促进乳腺癌的侵袭和转移。DNMT1的抑制剂地西他滨（decitabine）通过抑制DNMT1的甲基转移酶活性解除了PAS1启动子的甲基化，最终来抑制PH20的表达，起到抑制乳腺癌侵袭和转移的目的。研究人员也发现，PAS1与RNA结合蛋白vigilin相互作用维持了PAS1的稳定性，增强PAS1的抗转移能力。同时，PAS1也可招募抑制基因表达的组蛋白甲基转移酶SUV39H1引发PH20基因的H3K9甲基化，导致其表达沉默。这样PAS1与vigilin以及SUV39H1形成一个抑制PH20基因表达的三分子复合体，以双重缄默的方式抑制PH20的促侵袭转移作用。该团队前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 个核苷酸的PAS1部分序列与SUV39H1互作，可以起到与全长PAS1相同的抑制乳腺癌转移的作用。因此，研究人员合成了长效的PAS1-30nt-RNA用于在实验鼠中抑制乳腺癌的生长和转移试验。DNMT1抑制剂地西他滨与PAS1-30nt-RNA的联合治疗有效地阻断了小鼠乳腺癌的生长和转移。该研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20轴在乳腺癌生长和转移中的重要作用和分子机制，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点。