• 发布日期：2022-03-28
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​子科生物报道：哮喘是一种常见呼吸道慢性疾病，全球约3亿多患者，严重威胁人类健康。因为哮喘的发病因素复杂，分子调控机制尚未完全阐明，所以探索哮喘的发病机制，阐明免疫调控机理，鉴定新型药物靶标，对于研发新型抗哮喘药物具有重大科学意义。

2022年3月25日，上海交通大学药学院钱峰教授课题组在国际顶级医学学术期刊Journal of Experimental Medicine（IF=14.31）上以长文的形式发表题为AMFR drives allergic asthma development by promoting alveolar macrophage-derived GM-CSF production的研究论文，提出了E3泛素连接酶AMFR能够通过促进肺泡巨噬细胞产生炎症细胞因子GM-CSF，从而加重过敏性哮喘。

自分泌运动因子受体（autocrine motility factor receptor, AMFR），也被称为gp78，是一种内质网驻留的E3泛素连接酶，能够识别错误折叠的蛋白质，使其泛素化，并通过蛋白酶体以内质网相关降解（endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD）的方式进行降解。研究表明AMFR在细胞信号传导、肿瘤形成和转移、神经退行性疾病和先天免疫反应等多种难治性疾病中发挥关键作用。然而，AMFR如何调节哮喘中肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）的功能尚未得到充分阐明。

在本项研究中，研究人员通过全基因组测序分析哮喘模型小鼠AMs中的差异基因，首次发现Amfr基因在AMs上特异性表达上调。随后，研究人员在髓系AMFR特异性缺失小鼠上诱导哮喘，结果表明：肺泡巨噬细胞AMFR缺失可以减轻小鼠过敏性哮喘引起的嗜酸性粒细胞浸润、肺组织损伤以及GM-CSF的产生。给予髓系AMFR敲除小鼠外源性GM-CSF，可以加重哮喘损伤，证明AMFR是通过促进AMs产生的GM-CSF来调节过敏性哮喘炎症。进一步分子机制研究发现：在TSLP刺激下，AMFR可以和CIS在内质网上相互作用，通过CIS上第98位赖氨酸的泛素化修饰，引起CIS的K48泛素化降解，从而阻断了CIS对AMs中STAT5磷酸化和下游通路激活的抑制作用，促进GM-CSF的产生。

总结

警报素TSLP是治疗哮喘的新型药物靶标，2021年12月美国FDA批准TSLP抗体药物（tezepelumab）用于治疗哮喘。本项研究的创新之处是阐明了TSLP参与调控哮喘的分子机制，揭示了在肺泡巨噬细胞中，AMFR通过影响TSLP信号通路，调节GM-CSF表达，进而调控哮喘这一新型机制，填补了该研究领域的空白，使AMFR成为治疗哮喘的新药物靶标。