• 发布日期：2022-04-25
  分享

子科生物报道：​2022年4月22日，北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系的周菁课题组在Circulation Research杂志在线发表了题为MFN2 Prevents Neointimal Hyperplasia in Vein Grafts via Destabilizing PFK1的研究论文。该研究在小鼠动-静脉移植模型以及体外机械牵张加载模型下，结合转录组和代谢组分析技术，不仅揭示了动、静脉机械牵张作用下的血管平滑肌细胞代谢差异，还提出了动脉系统高机械牵张通过影响线粒体融合蛋白MFN2与磷酸果糖激酶1 PFK1的相互作用促进平滑肌细胞代谢重编程及增殖与迁移的新机制，为临床上动-静脉移植后血管再狭窄干预提供了新靶点。

冠状动脉旁路移植术 (coronary artery bypass grafting, CABG) 是治疗冠状动脉复杂多支和/或左主干冠状动脉病变患者的金标准[1]。但由于静脉桥平滑肌细胞的异常增殖、迁移，导致血管不良重塑、新生内膜进行性增厚和再狭窄，严重影响了静脉桥的长期通畅率；动脉血流高压被认为是致静脉桥过度重塑的重要原因，但机制并不清楚[2-5]。

线粒体融合蛋白2 (mitofusin 2, MFN2) 是平滑肌细胞增殖的抑制分子, 其能够通过线粒体依赖和非线粒体依赖调节途径发挥功能[6,7]。抑制血管平滑肌细胞代谢重编程，如抑制糖酵解，可有效减轻细胞增殖。在肿瘤细胞中，MFN2 能够通过与糖酵解限速酶M2 型丙酮酸激酶 (pyruvate kinase M2, PKM2) 相互作用降低糖酵解水平，从而抑制细胞增殖[8]。

该研究发现，静脉桥植入动脉系统后，由动脉高压作用于静脉管壁所引起的高机械牵张能够通过激活平滑肌细胞内的ROCK/JNK/SP1信号通路，导致MFN2转录抑制；MFN2的缺失一方面可以通过抑制由E3泛素连接酶TRIM21介导的PFK1泛素化与降解，使PFK1含量及细胞糖酵解水平升高；另一方面也可以直接抑制线粒体氧化磷酸化能力。两条途径共同导致了平滑肌细胞发生代谢重编程、血管不良重塑及新生内膜形成，造成血管再狭窄。

周菁课题组致力于对血流动力学因素（如血流剪切和机械牵张、基质刚度与拓扑等）对血管疾病，如动脉粥样硬化发生发展过程影响的机制研究。北京大学基础医学院周菁研究员和庞炜副教授是本研究论文的共同通讯作者，北京大学基础医学院唐园钧博士是本论文的第一作者。本研究得到了浙江大学徐清波教授、中国医学科学院阜外医院王淼研究员、北京大学基础医学院生物信息学系周源研究员的帮助，得到了国家自然科学基金（面上、重大研究计划、创新研究群体项目）和北京大学医学部加强基础研究专项的经费支持。