• 发布日期：2026-06-30
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​肠神经系统（enteric nervous system，ENS）的形成主要依赖肠神经嵴来源细胞（enteric neural crest-derived cells，ENCCs）的迁移以及随后肠神经元的成熟。ENCCs及肠神经元的发育异常可导致ENS相关疾病，例如神经节细胞减少症（hypoganglionosis，HG）。尽管神经突起生长是神经元成熟的基础过程，但其如何影响神经元成熟的机制仍不清楚。

2026年6月15日，华中科技大学冯杰雄独立通讯在PNAS在线发表题为The EMB/ATG7-mediated autophagic process regulates neurite outgrowth and promotes enteric neuronal development的研究论文。

该研究鉴定出EMB是肠神经元成熟的关键调控因子。在EMB突变患者中，HG受累结肠的肠神经元中EMB表达显著降低。在小鼠中，Emb基因敲低可呈现类似HG的表型与发育缺陷。

体外实验以及基于Smart-seq2和免疫共沉淀-质谱（IP-MS）的分析表明，EMB对于自噬通量的正常进行至关重要，并且能够与核心自噬蛋白ATG7发生物理相互作用，将其募集至自噬体膜以促进自噬体形成。在此过程中，EMB/ATG7介导的自噬进一步促进神经突起生长。

作者的研究阐明了EMB介导的自噬在调控神经突起生长和促进肠神经元成熟中的关键作用，为理解ENS疾病的发生机制提供了重要的分子基础。



肠神经系统（ENS）是由神经元和胶质细胞组成的复杂网络，整合于胃肠道中，通过控制肠蠕动、黏膜分泌以及营养吸收来维持胃肠稳态。因此，ENS的完整性对机体整体健康至关重要。ENS来源于肠神经嵴衍生细胞（ENCCs），这些细胞起源于迷走神经嵴，并在小鼠胚胎E9.5至E14.5期间从食管迁移至远端结肠。

在完成定植后，ENCCs进一步分化并进入神经元成熟过程，这一过程促进神经节的形成以及功能性神经回路的建立。ENS发育异常可导致神经嵴相关疾病，如神经节细胞减少症（HG）。HG的特征包括肌间神经丛密度降低、肌间神经丛面积减少、神经元数量减少以及神经元发育不成熟。

多种基因和信号通路参与ENS的发育，包括RET-GDNF、EDN3-EDNRB、SOX10和PHOX2B。其中一些基因，如PHACTR4和ERBB2，可能与HG的发生有关。然而，HG的确切致病机制仍未明确。


图1.EMB-ATG7轴调控人胚胎干细胞（hESCs）中的神经嵴分化及神经元谱系定向分化（摘自PNAS ）

神经突起生长是神经元成熟的关键阶段，它建立了形成突触连接和神经环路功能所需的物理结构基础。神经突起的生长受到细胞外信号、细胞表面分子以及细胞内信号通路的共同调控。

该过程主要依赖于细胞骨架重塑、膜生物合成、自噬作用、蛋白定位以及动态细胞黏附。越来越多的证据表明，自噬作为一种质量控制机制在神经发育中具有重要作用。在神经元中，自噬体在轴突远端形成，并逆行运输至细胞体，在溶酶体融合后降解其内容物，这一过程对于维持神经元稳态至关重要。

尽管自噬在中枢和周围神经系统中已被广泛研究，但其在ENS发育过程中的作用仍知之甚少。鉴于自噬与神经发育之间存在密切互作，自噬可能是ENS形成过程中的关键调控通路。

EMB（embigin）是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，先前被认为参与调控ENCCs的增殖与迁移。本研究发现EMB是肠神经元成熟的关键调控因子。首先，作者发现HG患者的结肠中肠神经元的EMB表达降低。

随后，作者构建了Emb敲低小鼠模型，该模型再现了类似HG的表型，包括神经元成熟受损、神经元密度降低以及结肠蠕动功能障碍。此外，作者发现EMB与核心自噬蛋白ATG7相互作用，促进其募集至自噬体膜，从而促进自噬体形成。

最后，作者证明EMB缺失会损害自噬通量并抑制神经突起生长。本研究揭示了EMB介导的自噬是驱动神经突起生长和肠神经元成熟的关键通路，为ENS疾病提供了机制性解释。