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涉及核孔蛋白（NUP）位点（如NUP98和NUP214）的染色体易位在急性髓系白血病（AML）中反复出现。然而，野生型核孔蛋白在AML中的内在功能在很大程度上仍属未知。
2026年8月25日，重庆医科大学侯宇、郭祖奉、王利、陈哲共同通讯在Blood（IF=24）在线发表题为Inhibition of nucleoporin 214 depletes leukemia stem cells by promoting heme catabolism and lipid peroxidation的研究论文。
该研究鉴定出核孔蛋白NUP214是LSCs的关键依赖性靶点，并揭示了NUP214通过抑制血红素分解和脂质过氧化来维持LSCs生存的非经典功能，同时开发了靶向NUP214的小分子降解剂0449-b，为AML的精准干预提供新策略。
核孔蛋白（NUPs）是一个由约30种保守蛋白组成的家族，组装成核孔复合物（NPCs），即介导核质运输的机器。除这一核心功能外，NUPs还参与转录调控和染色质组织。
涉及核孔蛋白位点（如NUP98和NUP214）的染色体易位在AML中反复出现（例如，NUP98重排发生在约7.2%的病例中）。这些易位产生的致癌融合蛋白（如NUP98-HOXA9、NUP98-NSD1、DEK-NUP214）已被证明驱动AML的发生和进展，强调了核孔蛋白功能破坏在白血病发生中的关键作用。
此外，即使是野生型NUPs也能促进恶性肿瘤；例如，NUP98与组蛋白修饰复合物相互作用以驱动Hox基因表达，其过表达诱导同源异形转化表型。尽管这些与AML发病机制存在联系，但野生型NUPs的细胞内在功能，特别是在LSCs中的功能，仍缺乏充分表征。
机理模式图（图源自Blood ）
该研究通过对NUP家族进行筛选，将NUP214鉴定为一个频繁过表达的基因，并且是白血病干细胞（LSCs）中关键的生存决定因子。NUP214通过限制血红素分解代谢、限制Fe²⁺积累和抑制脂质过氧化，作为LSC生存的保守驱动因子。
相反，NUP214缺陷导致血红素加氧酶1（HMOX1）和花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）上调，引起血红素耗竭和过量脂质过氧化，最终触发LSCs中的铁死亡并阻碍AML进展。
在机制上，NUP214转位至核质中，阻断Sub1介导的RNA聚合酶II招募，从而抑制关键促铁死亡基因HMOX1和ALOX15的转录，揭示了其超越核孔功能的非经典作用。
此外，开发了小分子化合物0449-b，该化合物通过将NUP214招募至Cullin5-Rbx2 E3连接酶复合物，诱导其neddylation和蛋白酶体降解，从而作为选择性NUP214降解剂。0449-b能有效触发LSC铁死亡，并在体内表现出抗白血病活性，同时不损伤正常造血干细胞。总之，该研究确立了NUP214作为协调血红素代谢和脂质过氧化以维持LSCs的关键癌蛋白，并强调了靶向NUP214降解作为AML的一种有前景的干预策略。
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