• 发布日期：2021-08-11
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胰腺肿瘤经常对化疗产生耐药性，并且已经证明用新的方法很难治疗。然而，麻省理工学院研究人员开发的一种新的免疫疗法可能会带来希望，因为它已经被证明可以消除小鼠的胰腺肿瘤。

研究结果发表在《Cancer Cell》杂志上。

“CD155/TIGIT轴可以在慢性病毒感染和癌症的免疫逃避过程中被吸收。胰腺癌(PDAC)是一种高度致命的恶性肿瘤，迄今为止，基于免疫的治疗策略在很大程度上不成功。”

“我们证实了之前的报道，即很大一部分PDAC预测了高亲和力MHC-I类限制性新表位，并将这些发现扩展到晚期/转移性疾病。通过使用表达新抗原的PDAC的多个临床前模型，我们证明肿瘤内新抗原特异性CD8+ T细胞具有多种功能障碍状态，类似于PDAC患者肿瘤浸润淋巴细胞的状态。”

研究人员使用了三种药物的组合，帮助增强人体自身对肿瘤的免疫防御，预计将在今年晚些时候进入临床试验。

“对于治疗胰腺癌，我们没有很多好的选择。这在临床上是一种毁灭性的疾病，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所高级博士后William Freed-Pastor博士说。“如果这种方法能在患者身上产生持久的反应，它将对至少一部分患者的生活产生重大影响，但我们需要看到它在试验中的实际表现。”

麻省理工学院的新研究证实，许多胰腺肿瘤确实表达癌症特异性新抗原。这一发现让研究人员怀疑，可能是一种不同类型的刹车，而不是PD-1/PD-L1系统，使胰腺癌患者的T细胞丧失功能。

在一项使用小鼠胰腺癌模型的研究中，研究人员发现，事实上PD-L1在胰腺癌细胞上并不高表达。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体。

当TIGIT被激活时，T细胞进入一种被称为“T细胞衰竭”的状态，在这种状态下，它们无法攻击胰腺肿瘤细胞。在对胰腺癌患者肿瘤的分析中，研究人员观察到大约60%的患者TIGIT表达和t细胞衰竭，他们还发现患者肿瘤细胞中CD155的水平很高。

“CD155/TIGIT轴的功能与更成熟的PD-L1/PD-1轴非常相似。TIGIT在T细胞上表达，并作为这些T细胞的刹车，”Freed-Pastor说。“当TIGIT阳性T细胞遇到任何表达高水平CD155的细胞时，它基本上可以关闭该T细胞。”

研究人员测试了多种抑制PD-1和TIGIT的实验药物组合，以及另一种被称为CD40激动剂抗体的药物。

在小鼠实验中，他们发现抗PD-1的药物本身几乎没有效果，就像之前对胰腺癌所显示的那样。他们还发现，CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂结合，能够阻止一些动物的肿瘤生长，但没有实质性地缩小肿瘤。

然而，当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂结合时，他们观察到，在给予这种治疗的动物中，大约有一半的胰腺肿瘤缩小了。“我们显然对此非常兴奋，”Freed-Pastor说。

麻省理工学院的团队与Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，该基金会帮助资助了这项研究，麻省理工学院的团队找到了两家制药公司，他们在开发PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体。这两种药物已经进入了II期临床试验，预计今年晚些时候将开始三种组合的临床试验。

“这项工作使用高度复杂的,转基因小鼠模型来研究在胰腺癌免疫抑制的细节,结果指出潜在的这种毁灭性疾病的新疗法，我们正在尽快在患者身上测试这些疗法，并感谢Lustgarten基金会和Stand Up to Cancer基金会对这项研究的支持。”

麻省理工学院的研究人员计划分析哪种类型的胰腺肿瘤可能对这种药物组合反应最好。需要进一步的研究将治疗的有效性提高到50%以上。

原文检索：“The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer.”